El doctor Gregory House, especialista en el tratamiento de enfermedades infecciosas. Físicamente muy peculiar, un hombre atractivo, entrado en la cuarentena, afectado por una cojera y con un carácter bastante solitario –de hecho, si puede, evita hablar con sus pacientes, a los que sin embargo observa sin ser visto-. Él es un firme creyente de que debe curar las enfermedades, no a los pacientes. House es un antihéroe que investiga sus casos con la minuciosidad de un Sherlock Holmes.

La serie está ambientada en un hospital universitario de Princetown, donde Gregory House dirige una unidad especial, encargada de pacientes afectados por dolencias extrañas, en la que colaboran un selecto grupo de aventajados ayudantes.

Para lograr sus objetivos y solucionar sus casos, House no duda en enfrentarse con sus superiores e incluso con la administradora del hospital, la doctora Lisa Cuddy, con la que mantiene una relación de difícil equilibrio. Apoyado y cuestionado a partes iguales por sus colegas, House transige las leyes, apuesta por métodos revolucionarios y no se deja intimidar ni por la enfermedad ni por las limitaciones de la ciencia.